مننژیت مزمن پس از پیوند کلیه

سابقه بیماری
بیمارخانم 46ساله‌ای است که بمدت دو ماه دارای عوارضی مانند سردرد در سمت چپ و بی‌حالی بوده و در بخش نورولوژی پذیرش شده است. این بیمار از زمان گرفتن پیوند مسافرتی نداشته و تنها سرگرمی او باغبانی در حیاط پشت خانه‌اش بوده است. در معاینات بدنی دچار بی‌حالی بوده، اما به‌آسانی تحریک‌پذیر است و در حالت دیسترس حاد نمی‌باشد. علائم و نشانه‌های تحریک مننژی (Meningimus) وجود ندارند و در آزمایش واسکولاتور چشمی (آزمایش فونداسکوپیک) هیچگونه نشانه‌ای از ضایعه یا ادم پاپیلا وجود ندارد. اوروفارنکس شفاف بوده و سیستم‌های قلبی عروقی و تنفسی طبیعی می‌باشند. بزرگی غدد لنفاوی و طحال وجود ندارد. درجه حرارت بدن وی ̊ 38درجه سانتیگراد و تعداد نبض 114 بار در دقیقه و فشارخون mmHg 150/90 می‌باشد.
گردن بیمار نرم (Supple) بوده و بیمار نسبت به زمان و محل آشنایی ندارد. در آزمایش Lp، مایع CSF شفاف است و فشارمحل کشیدن مایع برابر mm/H2O 300، پروتئین آن mg/dL 82، گلوکز  mg/dL40، تعداد گلبول‌های سفید برابر44/mm³ ) 75درصد لنفوسیت)، و گلوکز خون mg/dL 101 می‌باشد. در اسمیر رنگ‌آمیزی شده گرم از CSF، گلبول‌های سفید متوسط داشته و هیچ ارگانیسمی در آن دیده نمی‌شود.

تشخیص افتراقی
مننژیت مزمن، مننژیتی است که بمدت 4 هفته یا بیشتر ادامه یابد. شروع آن بی سر و صدا بوده و به آهستگی پیشرفت می‌کند. علل مننژیت مزمن می‌تواند عوامل عفونی، بدخیمی، عفونت‌های مزمن پارامننژیال و بیماری‌های سارکوئید و کلاژن عروقی باشد. عامل سل منجر به مننژیت مزمن می‌شود و تا 40 درصد موارد را در بر می‌گیرد. همه‌گیرشناسی عفونی مننژیت مزمن متفاوت بوده و اغلب بسته به تماس جغرافیایی و محیطی با عوامل بیماریزای زیر دارد.


علل عفونی

باکتری‌ها
- گونه‌های آکتینومایسس (در آبسه دهانی)
- گونه‌های بروسلا (همراه محصولات لبنی غیرپاستوریزه)
- مایکوباکتریوم توبرکولوزیس (بویژه در افراد بسیار جوان یا پیر، یا در افراد HIV مثبت)
- مایکوباکتری‌های غیرتوبرکولوزیس (MOTT)
- گونه‌های نوکاردیا (در نقص ایمنی)
- علل نادر: لیستریا منوسیتوژنز، ترپونماپالیدوم، بورلیا بورگدرفری
قارچ‌ها
- بلاستومایسس درماتیتیدیس
- گونه‌های کاندیدا که اکثراً درون عروق دیده می‌شود.
- کریپتوکوکوس نئوفورمنس
- کوکسیدیوئیدس ایمیتیس
- هیستوپلاسما کپسولاتوم
- اسپوروتریکس شنکه‌ای
- گونه‌های آسپرژیلوس (علت نادر)
انگل‌ها
مننژیت مزمن در اثر انگل‌ها بسیار نادر می‌باشد.
ویروس‌ها
- سیتومگالو ویروس (CMV)
- اکو ویروس
- فلاوی ویروس
- هرپس سیمپلکس– عموماً انسفالیت می‌دهد نه مننژیت
 - ویروس HIV
- ویروس کوریومننژیت لنفوسیتیک (در تماس با ادرار جوندگان)
- ویروس اوریون (بدون سابقه واکسیناسیون)
- ویروس آبله مرغان

کلیدهای بالینی
θ آیا بیمار مبتلا به ایدز است؟بیماران مبتلا به ایدز دارای تعداد کمی سلول در مایع نخاع هستند و قبل از تظاهر بیماری، علائم طولانی مدت دارند و تعداد سلول، پروتئین و گلوکزCSF آنها ممکن است طبیعی باشد.
θ آیا هرگونه علامتی كه نشان دهنده پیش‌آگهی ضعیف ‌باشد، وجود دارد؟ گلبول‌های سفید CSF کمتر از 20 سلول درmm³، آنتی‌ژن کریپتوکوکوس در CSF با تیتر بیش از 1/1024 و وضعیت غیرطبیعی ذهنی را بررسی کنید.
θ آیا بیمار دارای مننژیت مزمن و ضایعات پوستی است؟ ضایعات پوستی ممکن است نشانه‌ای از عفونت‌های قارچی منتشر باشد.

تست‌های آزمایشگاهی
به دلیل متفاوت بودن زیاد عوامل عفونی مننژیت مزمن‌، گرفتن سابقه و آزمایشات دقیق از بیمار بسیار اهمیت دارد. پیشنهاد می‌گردد در ابتدا روی علل شایع عفونی تمرکز شود. این علل عبارتند از: مایکوباکتریوم توبرکولوزیس، کریپتوکوکوس نئوفورمنس، سیفلیس، بیماری لایم، ویروس‌ها و عفونت‌های قارچی دوشکلی آندمیک.
از آنجا که مننژیت در اثرTB عفونت از قبل را نشان می‌دهد، بیمار باید در مورد هرگونه سابقه یا تماس با TB حتی در دوران کودکی مورد پرسش قرار گیرد. عکس رادیوگرافی از قفسه سینه ممکن است TB مخفی ریوی را نشان دهد که این مورد ممکن است با مننژیت همراه باشد. مننژیت مزمن در اثر قارچ‌هایی مانند کوکسیدیوئیدس یا هیستوپلاسما، در افرادی که در مناطق آندمیک زندگی می‌کنند یا برای مدت طولانی به آنجا مسافرت کرده‌اند، روی می‌دهد. در مننژیت مزمن مانند نوع حاد، رنگ‌آمیزی گرم از CSF علاوه بر کشت‌های باکتریایی، مایکوباکتریایی، ویروسی و قارچی و تست‌های حیاتی باید انجام شود. برخلاف مننژیت حاد، برای تشخیص مننژیت توبرکولوزی و نیز کریپتوکوکوسی توسط کشت، بدلیل اینکه ممکن است تعداد ارگانیسم در CSF پائین باشد، حجم‌های زیادی از CSF در حدود 10ml)) باید جمع‌آوری شود.
در این بیمار لوله‌های اول و چهارم CSF جمع‌آوری شده از Lp به بخش میکرب‌ شناسی آزمایشگاه تحویل شد. از نمونه اسمیر جهت بررسی باکتری‌های اسیدفاست (AFB) و نیز کشت مایکوباکتریایی استفاده می‌شود. حساسیت اسمیر برای بررسی  AFBاز CSF با سانتریفیوژ کردن حجم زیادی از CSF افزایش می‌یابد. تشخیص مایکوباکتری‌های غیرتوبرکولوزیس (MOTT) با کشت صورت می‌گیرد. با وجود منفی بودن تست PPD در اکثر موارد توبرکولوزیس، در مننژیت TB باید تست PPD باز هم انجام شود. بیماران مبتلا به توبرکولوزیس و قارچ بدلیل ورود عوامل بیماری‌زا از راه استنشاق، گرفتاری شش را نیز نشان می‌دهند و بنابراین عکس ریه باید گرفته شود. اگر عکس سینه مثبت باشد، باید نمونه ریوی (خلط، لاواژبرونشیال و غیره) نیز برای آزمایش باکتریایی، قارچی و ویروسی جمع‌آوری و بررسی شود. نوروسیفلیس، مننژیت لایم و عفونت لپتوسپیروزی با تست‌های سرولوژیک سرم و  CSFتشخیص داده می‌شوند. اگر به مننژیت کارسینوماتوز یا لنفوماتوز مشکوک باشیم، حجم بیشتری از  CSFبرای سیتولوژی فرستاده شود. دیگر بررسی‌های اولیه آزمایشگاهی شامل شمارش WBC و افتراق آنها، Hb، Hct و شمارش پلاکت، گلوکز سرم (تا آنجا که ممکن است نزدیک گرفتن  Lpجهت مقایسه با گلوکز CSF جمع‌آوری شود.)، اوره خون، کراتینین، سدیم، پتاسیم، کلراید، کربن دی اکسید، پروتئین توتال، آلبومین و تست‌های کبدی (LFT) باید انجام شود. معمول‌ترین تست برای تشخیص بیماری کریپتوکوکوس نئوفورمنس (مننژیت یا پنومونی) آزمایش آگلوتیناسیون لاتکس کریپتوکوکوس برای بررسی آنتی‌ژن آن می‌باشد. این تست روی CSF و سرم انجام می‌شود، اما در شک به مننژیت، نمونه CSF تنها جایگزین می‌باشد. این تست قادر به سنجیدن مقادیر در حد پیکوگرم آنتی‌ژن کپسول پلی‌ساکارید مخمر کریپتوکوکوس می‌باشد. آنتی‌ژن پلی‌ساکارید توسط مخمر بدرون مایعات بدن ریخته می‌شود. حساسیت تست حدود 99 درصد است و تعیین آنتی‌ژن معمولاً کشت مثبت کریپتوکوکوس نئوفورمنس را در CSF پیش‌بینی می‌کند. اگر این تست در محل انجام شود، نتایج ممکن است در همان روز بدست آید. در نتیجه مثبت مقدار آنتی‌ژن بصورت کمی با تیتر کردن (1/2، 1/4، 1/8) گزارش می‌شود. تیترهای بالا در ارتباط با بدتر شدن بیماری می‌باشند . تیتر آنتی‌ژن شاخص پیش‌بینی کننده بوده و نیز برای کنترل و پیگیری درمان از آن می‌توان استفاده نمود.

نتایج آزمایشگاه
● کشت‌های خون: منفی بوده است..
● کشت‌های مایکوباکتریایی، ویروسی و باکتریایی CSF: رشدی مشاهده نمی‌گردد.
● کشت خلط در سه نوبت از نظر مایکوباکتریاها: رشدی دیده نمی‌شود.
● اسمیرهای CSF و خلط جهت AFB: منفی می‌باشند.
● تست‌های انجام شده برای سیفلیس روی سرم (RPR) و روی CSF (مننژیت مزمن پس از پیوند کلیه VDRL ( منفی هستند.
● سرولوژی لایم (ELISA): منفی
● سرولوژی لپتوسپیروز: منفی
● تست سرولوژی قارچی برای جستجوی قارچ‌های دوشکلی انجام نشد.
● تست آنتی‌ژن کریپتوکوکوسی روی  CSFتا تیتر 1/1024 مثبت بود و تشخیص مننژیت کریپتوکوکوسی را تأئید کرد.
عموماً قارچ‌ها (مخمر و کپک) نسبت به باکتری‌ها به زمان طولانی‌تری برای رشد نیاز دارند و محیط کشت آنها در زمان طولانی‌تری باید نگهداری شود. بسیاری از مخمرها در مدت 48 ساعت قادر به رشد نمی‌باشند و برخی از کپک‌ها برای رشد 4-3 هفته انکوباسیون لازم دارند. اکثر آزمایشگاه‌ها کشت‌های قارچی را نگهداری و به مدت چهار هفته مورد بازبینی قرار می‌دهند. همراه با کشت باکتریایی باید کشت قارچی نیز صورت گیرد. مایع CSF بمنظور کشت قارچ سانتریفیوژ شده و رسوب آن روی محیط‌های گوناگون قارچی که برخی حاوی آنتی‌بیوتیک هستند قرار داده می‌شود.
برخلاف باکتری‌ها، قارچ‌ها ارگانیسم‌های یوکاریوتیک بوده و دیواره سلولی آنها حاوی کیتین و یا سلولز می‌باشد. قارچ‌ها معمولاً بر اساس ویژگی مرفولوژیکی خود، بصورت مخمر یا کپک گروه‌بندی می‌شوند. مخمرها ارگانیسم‌های تک‌سلولی و عموماً گرد تا بیضی شکل هستند و با جوانه زدن تولید مثل می‌کنند. آنها بصورت کلنی‌های منفرد، کروی، گاهی موکوئیدی و گاهی رنگدانه‌دار می‌باشند و روی محیط‌های آگار جامد رشد می‌کنند. کلنی زیادی از مخمرهای مشابه هم، روی محیط‌های کشت معمولی رشد می‌کنند، بنابراین از یک محیط آگاردار رنگزا برای مشخص کردن وجود بیش از یک گونه در محیط کشت استفاده می‌شود. مخمرها غالباً مشابه باکتری‌ها با استفاده از شکل میکروسکپی و تست‌های بیوشیمیایی تشخیص داده می‌شوند. در مقابل، کپک‌ها ارگانیسم‌های منشعب چند سلولی هستند که از رشته‌های شبیه طناب بنام هیف تشکیل شده‌اند و این هیف‌ها به یکدیگر پیچیده و تشکیل یک ساختمان بنام میسلیوم را می‌دهند. کپک‌ها معمولاً با شکل ماکروسکپی (ظاهر کلنی) و میکروسکپی خود و رشد در درجه حرارت‌های متفاوت مشخص می‌شوند.
برای تعیین هویت گونه‌ها، غالباً کپک‌ها را باید به ایجاد اسپورهای غیرجنسی وادار نمود. برخلاف رشد باکتری‌ها در 37-35 درجه‌، تمام محیط‌های کشت قارچی در 30 درجه و تحت شرایط هوازی انکوبه شده و بمدت 4 هفته نگهداری می‌شوند. پس از سه روز انکوباسیون محیط‌ های سابوروآگار و آگارحاوی 5% خون گوسفند، کلنی‌های غیررنگدار موکوئیدی نشانه کریپتوکوکوس نئوفورمنس می‌باشند. این ارگانیسم را با تست اوره‌آز سریع و تست فنل اکسیداز که هر دو برای کریپتوکوکوس نئوفورمنس مثبت هستند (30 دقیقه تا 4 ساعت) مورد تأئید قرار می‌دهند.

بیماریزایی
کریپتوکوکوس نئوفورمنس یک بیماری‌زای فرصت‌طلب در افراد مبتلا به ضعف سیستم ایمنی بویژه در نقص لنفوسیت Tو نیز گیرندگان دوز بالای کورتیکواستروئید می‌باشد. این مخمر عامل مهم مننژیت در بیماران مبتلا به HIV کنترل نشده یا پیشرفته، بیماری هوچکین، لوپوس اریتماتوس سیستمیک، لوکمی لنفوسیتیک و پیوند عضو جامد می‌باشد، با این حال عفونت در میزبان دارای سیستم ایمنی سالم در اثر تماس با تعداد زیادی مخمر می‌تواند روی دهد. زمانی‌که ارگانیسم با استنشاق وارد ریه می‌گردد معمولاً اولین محل عفونت ریه می‌باشد و در زمان تهاجم به بدن، ارگانیسم تمایل زیادی به انتشار در مغز و مننژها دارد. دو گونه و چهار نوع سروتیپ کریپتوکوکوس نئوفورمنس بر اساس آنتی‌ژن پلی‌ساکارید کپسولی وجود دارد:
1-    سروتیپ‌های A و D (واریانت نئوفورمنس)
2-     سروتیپ‌های Bو C (واریانت گاتی)
سروتیپ‌های A وD در مدفوع کبوتر، جوجه‌ها و غاز کانادایی یافت می‌شوند. ارگانیسم در خاک قلیایی خشک شده زنده می‌ماند. بیمار مورد نظر ما احتمالاً با استنشاق ارگانیسم در حین باغبانی به آن مبتلا شده است. انتشار شخص به شخص عفونت تا به‌حال به اثبات نرسیده است. بیمار مذکور دارای توقف و مهار عملکرد T لنفوسیت‌ها با داروهای ضد رد پیوند پس از عمل پیوند می‌باشد و بهمین دلیل ارگانیسم از شش‌های او توسط مسیرخونی به مننژها منتشر شده است. ارگانیسم ممکن است به توده داخلی مغز انتشار یابد و باعث نقص‌های نورولوژیک موضعی گردد. بیماری CNS ممکن است همراه با دیگر علائم عفونت منتشر از قبیل ضایعات پوستی باشد، آنچنانکه روی بازوی بیمار ما مشاهده می‌شود.
کپسول پلی‌ساکاریدی کریپتوکوکوس نئوفورمنس فعالیت ضد فاگوسیتی دارد و شاخص بیماری‌زای مهمی برای این مخمر می‌باشد. سوش‌های فاقد این کپسول ضخیم موکوئیدی به‌آسانی فاگوسیته شده و بیماری‌زایی کمی در مدل‌های حیوانی دارند. با رنگ‌آمیزی موسیکارمین (Mucicarmine) کپسول را می‌توان مشاهده نمود. در اسمیر مرطوب CSF با جوهر هندی، کپسول در منطقه فاقد رنگ در اطراف سلول مخمر مشاهده می‌گردد. با کشت مکرر ارگانیسم روی محیط‌های مصنوعی، مخمر کپسول خود را از دست می‌دهد. تولید فنل اکسیداز عامل بیماری‌زای دیگری برای کریپتوکوکوس نئوفورمنس می‌باشد. این آنزیم ترکیبات فنولی مانند دوپامین که دارای غلظت زیادی در  CSFاست را به ملانین کاتالیز می‌کند، ملانین در دیواره سلول تجمع یافته و ممکن است سبب محافظت ارگانیسم در مقابل سیستم ایمنی میزبان شود. موتانت‌های فاقد این آنزیم در مدل‌های حیوانی غیربیماری‌زا بوده و آسان‌تر فاگوسیته می‌شوند.

درمان وپیشگیری
مننگوانسفالیت کریپتوکوکوسی درمان نشده معمولاً کشنده می‌باشد. ترکیب آمفوتریسینB و 5- فلوسیتوزین (5-Fc) برای درمان مننژیت کریپتوکوکوسی بیمار ما استفاده شد. رژیم دو دارویی درمان استاندارد می‌باشد، چون این ترکیب عفونت را از  CSFبا سرعت بیشتری برطرف کرده و نسبت به داروی منفرد از سمیت کمتری برخوردار است. در افراد مبتلا به HIV ، ارگانیسم‌های کریپتوکوکوس همیشه از CSF پاکسازی نمی‌شوند، بنابراین برای تداوم زندگی و پیشگیری از عود بیماری باید درمان توقف ایمنی (فلوکونازول) طولانی مدت به آنها داده شود. بیماران فاقدHIV به درمان مهاری بعد از شروع درمان مننژیت نیازی ندارند. اکثر افراد فاقد بیماری ایدز به دو هفته درمان ترکیبی پاسخ می‌دهند و پس از آن فلوکونازول خوراکی برای جایگزینی آمفوتریسـین و 5-Fc داده می‌شود. مدت زمان درمان با فلوکونازول از سه تا شش ماه متفاوت است. بیماران توقف ایمنی شده مانند گیرندگان عضو پیوندی جامد به دوره‌های درمانی طولانی‌تری نیاز دارند. اگر پس از دو هفته درمان ترکیبی بیمار بهبودی حاصل نکرد، تکرار آزمایش LP الزامی می‌باشد و تجویز دو دارو تا منفی شدن کشت‌ها ادامه می‌یابد. فشار محل نمونه‌گیری در LP باید بدقت مدنظر قرار گیرد. بیمار دارای فشار بالا در شروع نمونه‌گیری در خطر بیشتری برای حوادث نورولوژیک می‌باشد. بطور مشابه در طی درمان زوال نورولوژیک حاد، ممکن است افزایش فشار درون جمجمه‌ای داشته باشیم که اگرلازم باشد برای کاهش فشار، می‌توان با برداشت مقداری CSF و یا با جایگزینی شانت با جراحی، اقدام به درمان نمود.
از تیترهای سریال آنتی‌ژن می‌توان برای کنترل پاسخ به درمان استفاده نمود. 3 ماه پس از درمان، تیتر آنتی‌ژن کریپتوکوکوس در CSF بیمار مدنظر به 1/2 کاهش یافت و علائم وی برطرف گردید. در بیمارانی که پس از درمان تیتر آنتی‌ژن در مایع نخاع 1/8< باقی می‌ماند، احتمالاً عود بالاتری خواهند داشت.

نکات اضافی
∎ سرم افراد مبتلا به عفونت تهاجمی مخمر تریکوسپورون بیگلی، باکتری‌های کاپنوسیتوفاژ اکارنیمورسوس و استوماتوکوکوس موسیلاژینوزیس با تست لاتکس آنتی‌ژن کریپتوکوکوسی بدلیل واکنش متقاطع پلی‌ساکاریدها، نتایج مثبت کاذب ایجاد می‌کند.
∎ قبل از در دسترس بودن تست لاتکس آنتی‌ژن کریپتوکوکوسی از محلول‌های کولوئیدی کربن از قبیل جوهر هندی برای جستجو و مشاهده میکروسکپی ارگانیسم‌های کپسول‌دار مانند کریپتوکوکوس استفاده می‌شد. در این روش بدلیل نیاز به تعداد زیاد سلول‌های مخمری، در موارد زیادی از مننژیت‌ها، این تست یک روش غیر قابل اعتماد و غیرحساس بوده و نتایج منفی کاذب می‌دهد. در اکثر آزمایشگاه‌ها اسمیر CSF با استفاده از جوهر هندی کاربرد ندارد.
∎ گاهی اوقات در اسمیر رنگ‌آمیزی گرم از CSF سانتریفیوژشده، مخمرهای کریپتوکوکوس علیرغم غیرحساس بودن روش مشاهده می‌شوند. سلول‌های مخمری، رنگ گرم منفی را بطور ضعیفی گرفته یا برخی از آنها بصورت نقطه نقطه بصورت گرم مثبت ظاهر می‌شوند.
∎ روش آنزیم ایمنواسی (ELISA) نیز برای تشخیص آنتی‌ژن پلی‌ساکاریدی کریپتوکوکوس موجود می‌باشد. این تست حساس‌تر از روش لاتکس می‌باشد، اما گران‌تر بوده و نیاز به وسیله‌ای برای قرائت و تفسیر نتایج می‌باشد و بنابراین آزمایشگاه‌ها از آن استفاده نمی‌کنند.
∎ بیماران مبتلا به HIV با تعداد 100> CD4بیشتر علائمی شبیه ابتلا به مننگوانسفالیت پیشرونده خواهند داشت.

 


1392/12/18 12:00:00 ق.ظ
فایلهای مربوط به مقاله
نماپ
سماپ
مقالات
تماس با ما
طراحی و توسعه توسط گروه متخصصین ماورانت
www.Mavaranet.com